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Al romperse la vieja tregua existente entre los seres humanos y el reino de lo fantástico, el infierno está a punto de estallar en la tierra. Un cruel líder que ocupa el mundo de arriba y de abajo, desafía a los de su propia sangre y despierta a un imparable ejército de criaturas infernales. Sólo el superhéroe más duro y más bruto del planeta puede enfrentarse al despiadado dictador y a sus mercenarios. Aunque sea rojo, aunque tenga cuernos, aunque sea un incomprendido, cuando llega el momento, no queda más remedio que recurrir a Hellboy (Ron Perlman).

Con el equipo de la Oficina para la Investigación y el Desarrollo de lo Paranormal, formado por su novia pirocinética Liz (Selma Blair), su gemelo acuático Abe (Doug Jones) y el místico protoplásmico Johann, viajará entre la superficie visible y el invisible nivel mágico, donde las criaturas fantásticas se hacen corpóreas. Hellboy, criatura de dos mundos, pero que no es aceptado en ninguno, debe escoger entre la vida que ya conoce o el destino desconocido que le llama.